随着社会的进步与发展,人们生活保健水平得到了改善和提高,人类的寿命也随之延长,目前各国社会均已逐渐步入老年社会。老年腹部外科疾病亦会自然增多,但老年人脏器功能发生退行性变,各种生理储备机能下降,大都有多种并存病,使老年人的手术治疗变得复杂和凶险,但只要精心做好围手术期的准备工作,大多患者还是能取得满意的效果。 近2月来本人主刀了8例高龄及超高龄患者的胃癌根治术(3例全胃,4例远端胃,1例近端胃切除),患者年龄为73-82岁,其中男性3人,女性5人。住院总天数12-18天,术后住院总天数8-14天。术前并发症有一种疾病的3人,两种疾病的4人,三种疾病的1人,其中高血压患者6人,糖尿病患者3人,肾功能衰竭1人,心脏病4人。麻醉方式均为气管插管全麻。术后3例进SICU病房,其中2例术后应用呼吸机辅助呼吸,呼吸机均在24小时内脱机。8例患者全部治愈出院。术后发生各种并发症2例,其中肺部感染1例,伤口感染1例。实践证明对高龄及超高龄患者进行外科手术, 术前细致全面的检查,了解病史 及时发现隐匿性并存病 ,综合评估患者重要器官的储备机能。积极纠正并存病、处理各种异常情况,加强血压、心脏、血糖、电解质,营养的调控,控制呼吸道感染, 清洁呼吸道。心跳过缓的患者在必要时可以术前安装临时起博器, 完善有效的术前准备可使高龄及超高龄患者平稳渡过麻醉、手术关,保证了手术的安全性。 下面就多年临床工作中在高龄胃癌患者治疗上得到的一些经验和教训谈一谈高龄及超高龄患者围手术期的一些心得体会。 目前认为70岁以上的人群为高龄人群,80岁以上的人群为超高龄人群。高龄患者对手术治疗的心理状态与文化程度、社会交往、意识观念及家庭经济状况、周围人员影响等密切相关。他们的心理状态可归纳为:1. 需要择期手术的重患者: 他们有顾虑,但有治疗疾病的强烈愿望。对手术忧心忡忡,怕手术疼痛,怕留下后遗症,怕生活不能自理,怕子女嫌弃。因此,常表示“宁可一死,不受一刀。”形成既强烈反对手术又希望能治愈自己疾病的矛盾心理状态。面对这些情况,我们医生需客观、具体地分析病情及手术可能出现的变化并进行耐心的疏导,使其子女其亲友对疾病有较全面和科学的了解,共同做好心理工作,解除患者的忧虑,使其能愉快地接受手术治疗。2.病程长,顽固地反复发作,非手术难以治愈者: 这些患者多因以往不愿意手术而四处奔走,到处求医,结果无济于事,出于无奈勉强接受手术。由于他们还存在严重恐惧手术的心理,暂时很难缓解,因而不能仅从表面看他们愿意接受手术而简单从事,还要了解出真实心理状态。 我们常常除进行细致深入的思想工作外,还请同龄同类疾病手术治愈的老患者现身说法,常起到意想不到的作用,可以充分调动患者主动配合手术的积极性。3.慢性疾病伴有危重并发症而急需手术者: 这类疾病常多已危及患者生命,疾病痛苦已远远超过了对手术治疗的恐惧心理,是属于迫不得已而接受手术的,从态度方面看,对手术似乎主意已定,意志已决。但他们思想上还缺乏应有的准备。我们常在尽快准备手术的同时,把解决思想问题和解除疾病痛苦有机地结合起来。4.失去手术时机的高龄晚期肿瘤患者: 这类患者“恐死”的心理较严重,不理解病情已发展的程度,盲目地要求进行毫无意义的手术。这类患者我们常张扬他有战胜疾病坚强意志,必要时违心地从口头上满足其要求,劝其加强营养以“创造”进行手术的条件,这是“科学的谎言”却可使患者暂时免除精神痛苦。 在完成患者术前心理安抚工作后,术前对患者病情以及手术对患者打击程度的评估也是非常重要的。高龄患者往往存在很多的内科合并症,最常见的包括糖尿病、高血压、心脏病、呼吸系统疾病,脑血管疾病等;对于这些慢性疾病的患者术前协同相关科室进行治疗有助于术中及术后患者病情的稳定。 例如80岁以上超高龄患者术前心电图显示几乎全部为异常心电图,有的即便术前心电图正常在围术期阶段可因某些情况而出现心肌缺血,术前常规应用心肌保护剂,控制血压、血糖, 改善心肌供血。围术期加强心电监护, 充分镇静,增加能量储备这些措施都可以减少心脏负担。 术后肺部并发症也是高龄外科患者常见并发症,容易诱发ARDS。加强术前呼吸道清洁和呼吸功能训练,术后按情况尽量应用呼吸机辅助呼吸一段时间, 以利麻醉药的完全代谢与自主呼吸的恢复,减少呼吸肌做功时机体的能量消耗。鼓励其咳嗽、排痰、给予胆碱能拮抗剂、β受体激动剂、一定量的肾上腺皮质激素雾化吸入,保持呼吸道通畅,必要时使用合适的抗生素可有效地预防呼吸道感染及肺不张的出现,减少手术后肺部并发症、呼吸衰竭的发生。 还一些高龄患者术后会出现消化道出血的症状,这与术后长时间的禁食、手术创伤、低血压、胃肠道粘膜缺氧有一定的关系。我们体会到早期肠内营养有利于保持肠粘膜结构与功能的完整性, 使肠粘膜的屏障功能得到保护,加之防止应激反应药物的应用,可有效的减少术后消化道出血的发生。 营养支持对高龄手术患者的术后恢复也十分重要, 因高龄患者组织十分脆弱,机体修复能力差。腹部手术创伤较大, 消化道吻合口多, 原本存在肝功能减退、营养不良, 加之术后常规禁食也加重了患者的营养不良,从而影响术后机体功能的恢复和组织愈合, 我们的做法是术后早期(3d) 以肠外营养为主,白蛋白、脂肪乳、氨基酸等;肠内营养支持最早可在术后第2d应用, 我们通过术中放置的空肠营养管,向空肠内滴注肠内营养液如瑞代或百普力等,早期利用消化道对促进胃肠功能恢复、迅速提高各项营养指标均有明显效果。 综上所述 ,高龄及超高龄外科手术患者会越来越多,根据多年来处理这类患者的经验, 我们认为围手术期的处理与手术有着同等的重要性。在完善细致的围术期处理条件下,手术指证可以适度放宽。只要对患者全身各系统进行全面及时准确的监护并及时处理,高龄及超高龄外科患者的手术治疗也是安全有效的。
一、概述胰腺癌(cancer of pancreas)是常见的胰腺肿瘤,恶性程度极高,近年来,发病率在国内外均呈明显的上升趋势。胰腺癌半数以上位于胰头,约90%是起源于腺管上皮的管腺癌。为进一步规范我国胰腺癌诊疗行为,提高医疗机构胰腺癌诊疗水平,改善胰腺癌患者预后,保障医疗质量和医疗安全,特制定本规范。二、诊断技术与应用(一)高危因素。老年,有吸烟史,高脂饮食,体重指数超标为胰腺癌的危险因素,暴露于β-萘胺、联苯胺等化学物质可导致发病率增加。(二)临床表现。1.多数胰腺癌患者缺乏特异性症状,最初仅表现为上腹部不适,隐痛,易与其他消化系统疾病混淆。当患者出现腰背部疼痛为肿瘤侵犯腹膜后神经丛,为晚期表现。2.80-90%胰腺癌患者在疾病初期即有消瘦、体重减轻。3.常出现消化不良、呕吐、腹泻等症状。4.40岁以上患者有下列任何表现的患者需高度怀疑胰腺癌的可能性,如果患者是嗜烟者更应高度重视:(1)不明原因的梗阻性黄疸。(2)近期出现无法解释的体重下降>10%。(3)近期出现不能解释的上腹或腰背部疼痛。(4)近期出现模糊不清又不能解释的消化不良症状,内镜检查正常。(5)突发糖尿病而又无诱发因素,如家族史、肥胖。(6)突发无法解释的脂肪泻。(7)自发性胰腺炎的发作。(三)体格检查。1.胰腺癌患者病变初期缺乏特异性体征,出现体征时多为进展期或晚期。2.黄疸。黄疸为胰头癌患者常见体征,表现为全身皮肤黏膜黄染,大便颜色变白,小便发黄,皮肤瘙痒。3.腹部肿块。胰腺癌患者触及腹部肿块多为晚期,极少能行根治性手术切除。(四)影像检查。1.B型超声检查:是胰腺癌诊断的首选方法。其特点是操作简便、无损伤、无放射性、可多轴面观察,并能较好地显示胰腺内部结构、胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因。局限性是视野小,受胃、肠道内气体、体型等影响,有时难以观察胰腺,特别是胰尾部。2.CT检查:是目前检查胰腺最佳的无创性影像检查方法,主要用于胰腺癌的诊断和分期。平扫可显示病灶的大小、部位,但不能准确定性诊断胰腺病变,显示肿瘤与周围结构的关系较差。增强扫描能够较好地显示胰腺肿物的大小、部位、形态、内部结构及与周围结构的关系。能够准确判断有无肝转移及显示肿大淋巴结。3.MRI及磁共振胰胆管成像(MRCP)检查:不作为诊断胰腺癌的首选方法,但当患者对CT增强造影剂过敏时,可采用MR代替CT扫描进行诊断和临床分期;另外,MRCP对胆道有无梗阻及梗阻部位、梗阻原因具有明显优势,且与ERCP、PTC比较,安全性高,对于胰头癌,MR可作为CT扫描的有益补充。4.上消化道造影:只能显示部分晚期胰腺癌对胃肠道压迫侵犯所造成的间接征象,无特异性。目前已为断面影像学检查所取代。(五)血液免疫生化检查。1.血液生化检查:早期无特异性血生化改变,肿瘤阻塞胆管可引起血胆红素升高,伴有谷丙转氨酶,谷草转氨酶等酶学改变。胰腺癌患者中有40%出现血糖升高和糖耐量异常。2.血液肿瘤标志物检查:胰腺癌血清中CEA、CA19-9升高。(六)组织病理学和细胞学诊断。组织病理学或细胞学检查可确定胰腺癌诊断。可通过术前/术中细胞学穿刺,活检,或转至有相应条件的上级医院行内镜超声穿刺/活检获得。(七)胰腺癌的鉴别诊断。1.慢性胰腺炎:慢性胰腺炎是一种反复发作的渐进性的广泛胰腺纤维化病变,导致胰管狭窄阻塞,胰液排出受阻,胰管扩张。主要表现为腹部疼痛,恶心,呕吐以及发热。与胰腺癌均可有上腹不适、消化不良、腹泻、食欲不振、体重下降等临床表现,二者鉴别如下:(1)慢性胰腺炎发病缓慢,病史长,常反复发作,急性发作可出现血尿淀粉酶升高,且极少出现黄疸症状。(2)胸部CT检查可见胰腺轮廓不规整,结节样隆起,胰腺实质密度不均。(3)慢性胰腺炎患者腹部平片和CT检查胰腺部位的钙化点有助于诊断。2.壶腹癌:壶腹癌发生在胆总管与胰管交汇处。黄疸是最常见症状,肿瘤发生早期即可以出现黄疸。鉴别如下:(1)因肿瘤坏死脱落,可出现间断性黄疸。(2)十二指肠低张造影可显示十二指肠乳头部充盈缺损、黏膜破坏“双边征”。(3)B超、CT、MRI、ERCP等检查可显示胰管和胆管扩张,胆道梗阻部位较低,“双管征”,壶腹部位占位病变。3.胰腺囊腺瘤与囊腺癌:胰腺囊性肿瘤临床少见,多发生于女性患者。临床症状、影像学检查、治疗以及预后均与胰腺癌不同。影像检查是将其与胰腺癌鉴别的重要手段,B超、CT可显示胰腺内囊性病变、囊腔规则,而胰腺癌只有中心坏死时才出现囊变且囊腔不规则。4.其他:包括一些少见的胰腺病变,临床鉴别诊断较困难。三、胰腺癌的分类和分期(一)胰腺癌的组织学类型。参照2006版WHO胰腺癌组织学分类(附件1)。(二)胰腺癌的分期。1.胰腺癌TNM分期中T、N、M的定义。(1)原发肿瘤(T)。 Tx :不能测到原发肿瘤。 T0 :无原发肿瘤的证据。 Tis :原位癌M1 远处转移。 T1 :肿瘤局限于胰腺,最大径≤2cm*。 T2 :肿瘤局限于胰腺,最大径≥2cm*。T3 :肿瘤扩展至胰腺外,但未累及腹腔动脉和肠系膜上动脉。 T4 :肿瘤侵犯腹腔动脉和肠系膜上动脉。(2)区域淋巴结(N)。 Nx :不能测到区域淋巴结。 N0 : 无区域淋巴结转移。 N1 :区域淋巴结转移。(3)远处转移(M)。Mx :不能测到远处转移。M0 :无远处转移。M1 :远处转移。注:* 经CT 测量(最大径)或切除标本经病理学分析。2.胰腺癌TNM分期胰腺癌TNM分期(UICC/AJCC 2002)分期TNM0 ⅠAⅠBⅡAⅡBⅢ ⅣTis,N0,M0T1,M0,N0T2,N0,M0T3,N0,M0T1-3,N1,M0T4,任何N,M0任何T ,任何N,M1四、治疗(一)治疗原则。胰腺癌的治疗主要包括手术治疗、放射治疗、化学治疗以及介入治疗等。综合治疗是任何分期胰腺癌治疗的基础,但对每一个病例需采取个体化处理的原则,根据不同患者身体状况、肿瘤部位、侵及范围、黄疸以及肝肾功能水平,有计划、合理的应用现有的诊疗手段,以其最大幅度的根治、控制肿瘤,减少并发症和改善病人生活质量。对拟行放、化疗的病人,应作Karnofsky(附件2)或ECOG评分(附件3)。(二)外科手术治疗。1.手术治疗原则。手术切除是胰腺癌患者获得最好效果的治疗方法,然而,超过80%的胰腺癌患者因病期较晚而失去手术机会,对这些患者进行手术并不能提高患者的生存率。因此,在对患者进行治疗前,应完成必要的影像学检查及全身情况评估,以腹部外科为主,包括影像诊断科、化疗科、放疗科等包括多学科的治疗小组判断肿瘤的可切除性和制定具体治疗方案。手术中应遵循以下原则:(1)无瘤原则:包括肿瘤不接触原则、肿瘤整块切除原则及肿瘤供应血管的阻断等。(2)足够的切除范围:胰十二指肠切除术的范围包括远端胃的1/2-1/3、胆总管下段和/或胆囊、胰头切缘在肠系膜上静脉左侧/距肿瘤3cm、十二指肠全部、近段15cm的空肠;充分切除胰腺前方的筋膜和胰腺后方的软组织。钩突部与局部淋巴液回流区域的组织、区域内的神经丛。大血管周围的疏松结缔组织等。(3)安全的切缘:胰头癌行胰十二指肠切除需注意6个切缘,包括胰腺(胰颈)、胆总管(肝总管)、胃、十二指肠、腹膜后(是指肠系膜上动静脉的骨骼化清扫)、其他的软组织切缘(如胰后)等,其中胰腺的切缘要大于3cm,为保证足够的切缘可于手术中对切缘行冰冻病理检查。(4)淋巴结清扫:理想的组织学检查应包括至少10枚淋巴结。如少于10枚,尽管病理检查均为阴性,N分级应定为pN1而非pN0。胰腺周围区域包括腹主动脉周围的淋巴结腹主动脉旁淋巴结转移是术后复发的原因之一。2. 术前减黄。(1)术前减黄的主要目的是缓解瘙痒、胆管炎等症状,同时改善肝脏功能,降低手术死亡率。(2)对症状严重,伴有发热,败血症,化脓性胆管炎患者可行术前减黄处理。(3)减黄可通过引流和/或安放支架,无条件的医院可行胆囊造瘘。(4)一般于减黄术2周以后,胆红素下降初始数值一半以上,肝功能恢复,体温血象正常时再次手术切除肿瘤。3. 根治性手术切除指证。(1)年龄800ml/d,超过10天;无明显水电解质及酸碱平衡异常;无导致胃乏力的基础疾病;未使用平滑肌收缩药物。②诊断主要根据病史、症状、体征,消化道造影、胃镜等检查。③胃瘫的治疗主要是充分胃肠减压,加强营养心理治疗或心理暗示治疗;应用胃肠道动力药物;治疗基础疾患和营养代谢的紊乱;可试行胃镜检查,反复快速向胃内充气排出,可2-3天重复治疗。(三)化学治疗。化学治疗的目的是延长生存期和提高生活质量。1. 辅助化疗。胰腺癌术后辅助化疗可延长生存。常用化疗药物为吉西他滨 1000mg/ m2 静脉滴注>30分钟,每周1次,用2周停1周,21天一个周期,总共4周期(12周)。辅助化疗注意事项:胰腺癌的辅助化疗应当在根治术1月左右后开始;辅助化疗前准备包括腹部盆腔增强CT扫描,胸部正侧位相,外周血常规、肝肾功能、心电图及肿瘤标志物CEA,CA19-9等。化疗中及时观察并处理化疗相关不良反应。2. 姑息化疗。同辅助化疗。3.治疗效果。化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准(附件4)或RECIST疗效评价标准(附件5)。(四)放射治疗。放射治疗主要用于不可手术的局部晚期胰腺癌的综合治疗,术后肿瘤残存或复发病例的综合治疗,以及晚期胰腺癌的姑息减症治疗。1.治疗原则。(1)采用5-氟尿嘧啶或健择为基础的同步化放疗。(2)无远处转移的局部晚期不可手术切除胰腺癌,如果患者一般情况允许,应当给予同步化放疗,期望取得可手术切除的机会或延长患者生存时间。(3)非根治性切除有肿瘤残存患者,应当给予术后同步化放疗。(4)如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法手术切净时,可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。(5)胰腺癌根治性切除术后无远处转移患者可以考虑给予术后同步化放疗。(6)不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛,严重影响患者生活质量时,如果患者身体状况允许,通过同步化放疗或单纯放疗可起到很好的姑息减症作用。(7)术后同步化放疗在术后4-8周患者身体状况基本恢复后进行。(8)放疗应采用三维适形或调强适形放疗技术以提高治疗的准确性以及保护胰腺周围的重要的正常组织和器官,骨转移患者姑息减症治疗可考虑使用常规放疗技术。2.防护。采用常规的放疗技术,应注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。3.治疗效果。化学治疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。(五)胰腺癌分期治疗模式。1.可手术切除胰腺癌,可以考虑术后4-8周辅以同步化放疗。2.可手术胰腺癌术后有肿瘤残存,建议术后4-8周同步化放疗。3.如果术中发现肿瘤无法手术切除或无法彻底手术时,可考虑术中局部照射再配合术后同步化放疗。4.不可手术切除局部晚期胰腺癌,无黄疸和肝功能明显异常,患者身体状况较好,建议穿刺活检,再给予同步化放疗。5.局部晚期不可手术患者,存在黄疸和肝功能明显异常者,胆管内置支架或手术解除黄疸梗阻,改善肝功能后,如果患者身体状况允许,建议(5-Fu/吉西他滨)同步化放疗/单纯化疗。6.术后局部复发患者,无黄疸和肝功能明显异常,身体状况较好,建议(5-Fu/吉西他滨)同步化放疗,存在胆道梗阻和肝功能异常者,先解除胆道梗阻,改善肝功能再考虑治疗。7. 不可手术晚期胰腺癌出现严重腹痛、骨或其他部位转移灶引起疼痛,严重影响患者生活质量时,如果患者身体状况允许,可考虑同步化放疗或单纯放疗以减轻病人症状,改善生活质量。(六)介入治疗。1.介入治疗原则。(1)具备数字减影血管造影机。(2)必须严格掌握临床适应证。(3)必须强调治疗的规范化和个体化。2. 介入治疗适应证。(1)影像学检查估计不能手术切除的局部晚期胰腺癌。(2)因内科原因失去手术机会的胰腺癌。(3)胰腺癌伴肝脏转移。(4)控制疼痛、出血等疾病相关症状。(5)灌注化疗作为特殊形式的新辅助化疗。(6)术后预防性灌注化疗或辅助化疗。(7)梗阻性黄疸(引流术、内支架置入术)。3. 介入治疗禁忌证。(1)相对禁忌证:①造影剂轻度过敏。②KPS评分<70分。③有出血和凝血功能障碍性疾病不能纠正及明显出血倾向者。④白细胞<4000,血小板<7万。(2)绝对禁忌证:①肝肾功能严重障碍:总胆红素>51umol/L、ALT>120U/L。②大量腹水、全身多处转移。③全身情况衰竭者。4. 介入治疗操作规范。(1)将导管分别选择性置于腹腔动脉、肠系膜上动脉行动脉造影,若可见肿瘤供血血管,经该动脉灌注化疗。(2)若未见肿瘤供血动脉,则根据肿瘤的部位、侵及范围及供血情况确定靶血管。原则上胰头、胰颈部肿瘤经胃十二指肠动脉灌注化疗;胰体尾部肿瘤多经腹腔动脉、肠系膜上动脉或脾动脉灌注化疗。(3)如伴有肝脏转移,需同时行肝动脉灌注化疗或/和栓塞治疗。(4)用药:通常采用铂类、阿霉素类、吉西他滨单药或联合应用。药物剂量根据患者体表面积、肝肾功能、血常规等指标具体决定。5. 经动脉介入治疗(TAIT)为主的“个体化”方案。(1)伴有梗阻性黄疸的患者可行内支架置入术。(2)伴有腹腔或腹膜后淋巴结转移且引起症状的患者,可联合放射治疗。(七)支持治疗。支持治疗的目的是减轻症状,提高生活质量。1. 控制疼痛。疼痛是胰腺癌最常见的症状之一。首先需要明确疼痛的原因,对于消化道梗阻等急症常需请外科协助。其次要明确疼痛的程度,根据患者的疼痛程度,按时、足量口服鸦片类止痛药。轻度疼痛可口服消炎痛、扑热息痛、阿司匹林等非甾类抗炎药;中度疼痛可在非甾类抗炎药的基础上联合弱吗啡类如可待因,常用氨芬待因、洛芬待因等,每日3-4次;重度疼痛应及时应用口服吗啡,必要时请放射治疗科协助止痛;避免仅仅肌肉注射杜冷丁等。注意及时处理口服止痛药物的不良反应如恶心呕吐、便秘、头晕头痛等。2. 改善恶液质。常用甲羟孕酮或甲地孕酮以改善食欲,注意营养支持,及时发现和纠正肝肾功能不全和水、电解质紊乱。五、诊疗流程和随访(一)胰腺癌诊疗流程。胰腺癌诊断与治疗的一般流程(附件6)。(二)随访。对于新发胰腺癌患者应建立完整的病案和相关资料档案,治疗后定期随访和进行相应检查。治疗后2年内每3个月、2年后每6个月随访一次,复查血常规、肝肾功能、血清肿瘤标志物、腹部CT/B超、胸片,直至5年,以后每年复查1次,复查血常规、肝肾功能、血清肿瘤标志物、腹部CT/B超、胸片。介入治疗后3至6周进行随访,疗效判定采用国际通用实体瘤治疗疗效评价标准。治疗间隔通常为1月-1.5月,或根据患者再发疼痛时间决定重复TAIT的时间。附件:1.2006年WHO胰腺外分泌肿瘤的组织学类型 2.Karnofsky评分(KPS,百分法) 3. Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS,5分法)4. WHO实体瘤疗效评价标准5. RECIST疗效评价标准6. 胰腺癌诊疗流程7.胰腺癌标本大体所见的常规描述8.胰腺癌显微镜下所见的常规描述附件12006 年WHO胰腺外分泌肿瘤的组织学类型上皮性肿瘤 良性浆液性囊腺瘤粘液性囊腺瘤导管内乳头-粘液腺瘤成熟畸胎瘤交界性(未确定恶性潜能)粘液性囊性肿瘤伴中度不典型性导管内乳头-粘液腺瘤伴中度不典型性实性-假乳头状肿瘤恶性导管腺癌粘液性非囊性癌印戒细胞癌 腺鳞癌未分化(间变性)癌伴有破骨细胞样巨细胞的未分化癌混合性导管-内分泌癌浆液性囊腺癌粘液性囊腺癌 非侵袭性侵袭性导管内乳头-粘液腺癌非侵袭性侵袭性( 乳头-粘液腺癌) 腺泡细胞癌腺泡细胞囊腺癌混合性腺泡-内分泌癌胰母细胞瘤实性-假乳头状癌 其它非上皮性肿瘤继发性肿瘤 附件2Karnofsky评分(KPS,百分法)1009080706050403020100健康状况正常,无主诉和明显客观症状和体征。能正常活动,有轻微症状和体征。勉强可进行正常活动,有一些症状或体征。生活可自理,但不能维持正常生活或工作。生活能大部分自理,但偶尔需要别人帮助,不能从事正常工作。生活大部分不能自理,经常治疗和护理。生活不能自理,需专科治疗和护理。生活完全失去自理能力,需要住院和积极的支持治疗。病情严重,必须接受支持治疗。垂危,病情急剧恶化,临近死亡。死亡。附件3Zubrod-ECOG-WHO 评分(ZPS,5分法)012345正常活动。症状轻,生活自理,能从事轻体力活动。能耐受肿瘤的症状,生活自理,但白天卧床时间不超过50%。肿瘤症状严重,白天卧床时间超过50%,但还能起床站立,部分生活自理。病重卧床不起。死亡。附件4WHO实体瘤疗效评价标准1.完全缓解(CR):肿瘤完全消失超过1个月。2.部分缓解(PR):肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%,其他病变无增大,持续超过1个月。3.病变稳定(SD):病变两径乘积缩小不超过50%,增大不超过25%,持续超过1个月。4.病变进展(PD):病变两径乘积增大超过25%。附件5RECIST疗效评价标准目标病灶的评价:完全缓解(CR):所有目标病灶消失。部分缓解(PR):目标病灶最长径之和与基线状态比较,至少减少30%。病变进展(PD):目标病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的目标病灶最长径之和比较,增加20%,或者出现一个或多个新病灶。病变稳定(SD):介于部分缓解和疾病进展之间。非目标病灶的评价:完全缓解(CR):所有非目标病灶消失和肿瘤标志物恢复正常。未完全缓解/稳定(IR/SD):存在一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物持续高于正常值。病变进展(PD):出现一个或多个新病灶和/或已有的非目标病灶明确进展。最佳总疗效的评价:最佳总疗效的评价是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常,患者最好疗效的分类由病灶测量和确认组成。附件6胰腺癌诊疗流程疑似胰腺癌患者胰腺癌门诊肿瘤标志物检测组织或病理学检查影像学检查不可切除确定诊断定期随访排除诊断可手术切除可切除性评估以手术为主的综合治疗以放化疗为主的综合治疗随访附件7胰腺癌标本大体所见的常规描述胰十二指肠(whipple) 胰十二指肠切除标本,远端胃,大弯长 厘米,小弯长 厘米,十二指肠长 厘米,周径 厘米,胆总管长 厘米,周径 厘米,胰腺大小--×--×--厘米,于(十二指肠乳头/胆总管下端/胰头部)见(外观描写)肿物,大小--×--×--厘米,切面性状 ; 浸润深度(十二指肠乳头/胆总管下端)至 。累及/未累及肿物旁其它器官。肿物旁或肿物周围肠管粘膜/肌壁内所见(息肉/腺瘤/溃疡性结肠炎/必要的阴性所见)、胃壁所见(必要的阴性所见)、胰腺所见(必要的阴性所见)。十二指肠、胃、胆总管、胰腺断端及腹膜后切缘(标记或临床单送) 。大弯找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径 至 厘米;小弯找到淋巴结 (数/多/十余/数十余)枚,直径 至 厘米。肠壁找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径 至 厘米;肠系膜找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径 至 厘米;胰腺周找到淋巴结(数/多/十余/数十余)枚,直径 至 厘米。附件8胰腺癌显微镜下所见的常规描述1.肿瘤。(1) 组织分型。(2) 组织分级。(3) 浸及范围。(4) 脉管浸润。(5) 神经周浸润。2.切缘。(1) 远端胰腺。(2) 胆总管。(3) 近端(胃)。(4) 远端(十二指肠)。3.其他病理所见。(1)慢性胰腺炎。(2)不典型增生。(3)化生。(4) 其他。4.区域淋巴结(包括胃,十二指肠,胰腺旁及单独送检淋巴结)。(1) 总数。(2)受累的数目。5.远处转移。6.其他组织/器官。7.特殊的辅助检查结果(组织化学染色,免疫组化染色等)。8.有困难的病理提交上级医院会诊(提供原始病理报告以核对送检切片的正确减少误差,提供充分的病变切片或蜡块,以及术中所见等)。
胆囊癌是消化道常见的恶性肿瘤之一,占消化道癌肿的8.5%,居第五或第六位,且其发病率呈逐年增高趋势。由于胆囊癌无特异性的临床表现,因此胆囊癌患者早期常无特殊症状,临床发现的胆囊癌多属中晚期且进展迅速,误诊率高,手术根治性切除率低,预后差。欧美国家胆囊癌术后5年生存率仅5%—13%,日本胆道外科学会调查治愈性切除5年生存率仅26.4%。本文就胆囊癌的化疗治疗与其他综合辅助治疗方法的可行性及重要性进行探讨与研究。胆囊癌的化学治疗现状胆囊癌是一种生存期较短、死亡率较高、治疗上甚为困难的恶性疾病。目前,胆囊癌的整体治疗水平并不理想,5年生存率在5%以下,主要是诊断的延误问题,早期病变患者给予治疗后均能长期存活。虽然至今为止仍无具体理论依据证明能够有效治疗胆囊癌的化疗方案。但对于胆囊癌中晚期,尤其对那些手术不能根治的患者,化学疗法可以起到延长患者生存时间、改善患者生活质量的效果。现阶段临床使用的化疗药物主要有烷化剂、生物调节剂、抗代谢药、植物药、激素类等。以氟尿嘧啶为基础的联合化学治疗氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU,5-氟尿嘧啶)一直被公认为治疗消化道肿瘤的重要药物,抑制胸腺嘧啶合成酶,阻断DNA的合成,高浓度时甚至引起RNA的异常。阿霉素(多柔比星,Doxorubicin)可作用于拓扑异构酶,截断DNA链或直接插入DNA核碱基对之间,通过阻止mRNA合成来影响转录过程。丝裂霉素(mitomycin,MMC)是一种细胞周期非特异性药物,可使DNA解聚,阻断DNA的复制。据有关统计资料表明,氟尿嘧啶在胃癌、大肠癌、食管癌等治疗中单药反应率为20%左右,中位有效反应期大约为6个月。单药化疗的有效率及患者生存率往往不如联合化疗,常见的联合化疗方案是FAM方案(5-FU、多柔比星和丝裂霉素C)。近几十年来,对以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案文献繁多,其实验方法以及研究结果也千差万别。有的报道称以氟尿嘧啶为基础的FAM方案对胆囊癌治疗结果较为可观,缓解率可达30%以上。也有的报道称以此为基础对胆囊癌治疗无明显效果。Takada等进行的一项多中心研究,采用5-FU 200mg/m2,多柔比星15mg/ m2,丝裂霉素C 15mg/m 2的FAM方案对42名患者进行治疗,结果显示FAM化疗组的胆囊癌控制率可达到50%。此外有报道关于对112例II-IV期手术切除的胆囊癌患者进行前瞻式随机对照研究,其中69例进行5-氟尿嘧啶和MMC化疗,43例仅接受手术作为对照,结果显示FAM化疗组的5年生存率26%明显高于对照组14.4%(P=0.0367)。Puhalla也认为术后采用5-氟尿嘧啶、丝裂霉素以及甲酰四氢叶酸联合化疗也可延长胆囊癌中晚期患者的术后生存期。不仅仅使用化学治疗,需要时还可以将放疗、化疗以及手术治疗三者相互结合起来,一些医师通过这种方式在治疗时已经取得了一定的效果。Kresl对21例胆囊癌患者进行了回顾性分析,这些患者在手术切除后均进行了体外放射治疗(EBRT)以及5-氟尿嘧啶化学治疗,结果显示胆囊癌患者在进行根治性切除后接受体外放疗和化疗,其5年生存率可达64%,明显高于那些仅进行手术患者的5年生存率(33%)。以吉西他滨、铂类为基础的联合化学治疗吉西他滨(gemcitabine)是较新的抗肿瘤药物中的代表药物,属于细胞周期特异性抗代谢类药物,抑制核糖核苷酸还原酶,与三磷酸去氧胞苷竞争性结合DNA,对胰腺肿瘤、非小细胞非癌等多种实体肿瘤均有作用。顺铂(cisplatin)属细胞周期非特异性药物,可抑制癌细胞的DNA复制过程。同时,端粒和端粒酶中的RNA恰富含这种AG重复序列,故有人认为端粒部位可能是顺铂发挥作用的靶点之一。顺铂常与5-氟尿嘧啶、吉西他滨等进行联合应用,有较强的广谱抗癌作用。Teufel等对5例患者单独使用吉西他滨进行治疗,其中3例缓解,缓解率可达60%,总的生存期为6.3—16个月。Castro等用吉西他滨及其他药物联合治疗胆囊癌,结果表明患者的5年生存率也相当可观。由此可见,无论是单用还是联合化疗,吉西他滨的有效率均远远强过5-氟尿嘧啶。Verderame对4例患者采用第1,8,15天吉西他滨1g/m2治疗,经过三个疗程治疗后发现其中3例稳定,1例有部分反应,所有患者的疼痛均缓解,且病情进展的中位期达到了10.7个月。吉西他滨的不良反应主要有骨髓抑制、皮肤粘膜反应和周围性水肿,毒性作用较小,持续时间也较短,一般进行常规处理即可缓解。Malik等使用吉西他滨和顺铂(GP方案)治疗11例胆囊癌患者,其中8例给予吉西他滨的基础上加用顺铂,3例单用吉西他滨,结果显示1例(9%)完全缓解,6例(55%)部分反应,总反应率64%,病情进展中位期28周,中位生存期42周。Misra等报道了吉西他滨加顺铂方案对于治疗晚期胆囊癌有55%的总有效率。法国GERCOR研究中心对46例胆系肿瘤患者进行治疗,采用奥沙利铂加吉西他滨(GEMOX)方案,研究结果显示GEMOX方案对治疗胆系肿瘤有着良好的有效性和耐受性。自1995年至今,CEF(Cisplatin+Epirubicin+5-FU)联合化疗方案已被国内外多家临床实验所证实,其对中晚期胆囊癌化疗有着较为可观的治疗反应率(19%-50%),同时延长了中位生存时间(2.7-9.0个月),并且目前已有相关报道均不同程度地支持CEF方案的可行性。Furuse等报道了由日本国家癌症中心、神奈川癌症中心和爱知县癌症中心医院等进行的一次多中心、二期试验研究,用来评估S-1(替吉奥)对40例中晚期胆囊癌胆管癌患者的有效性和安全性。其预期反应率为20%,然而根据JSCT标准反应率达到了35%。95%可信区间(C.I.)的下限值则高出了预期反应率20%。此外,设计这次多中心、二期试验研究也可根据RECIST标准对S-1有效性进行评估。结果显示,1例患者达到CR(完全缓解),12例患者达到PR(部分缓解),反应率达到了32.5%(95% C.I.,18.6-49.1%)。尽管1例患者根据JSCT标准达到PR,而根据RECIST标准为SD(疾病稳定),根据JSCT标准所达到的35%反应率,及根据RECIST标准所达到的32.5%反应率,二者结果一致性较高,这更加证明了S-1对中晚期胆囊癌患者有着较高的有效性。另外,Lubner SJ等报道了由底特律卡尔马诺斯癌症研究所、新加坡国立大学医院、悉尼皇家阿尔弗莱德王子医院、佩斯查尔斯盖尔德纳爵士医院等进行的多中心、二期试验,通过贝伐单抗(每二周一次)和埃罗替尼(每天一次)的联合应用,对49例不可切除的胆囊癌胆管癌患者的反应性和安全性进行评估。根据RECIST标准,49例患者中有6例(12%)达到CR或PR(95% C.I., 6-27%),25例(51%)达到SD状态,出现三、四级毒副作用较少(4例),且主要表现为皮疹,中位总存活时间(OS)为9.9月,中位进展时间(TTP)为4.4月。这些均表明了贝伐单抗和埃罗替尼联合化疗对胆囊癌患者较高的有效性和安全性。尽管如此,目前国内外仍然缺乏有关晚期胆囊癌化疗的大型随机对照研究,国际上对于胆道恶性肿瘤化疗的多中心、大样本的临床研究较少。2009年9月10日,在中华医学会外科学分会主任委员赵玉沛教授的指导下,由我院牵头在长春举行了晚期胆囊癌化疗新方案多中心临床试验的启动会。此次多中心临床试验采用生长抑素联合传统化疗方案(5-FU/EPI/CP/LV),基于目前严峻的临床背景,会议中着重强调这项临床试验,同时对我院普外科团队前段时间所进行的稳固的体内和体外试验给予了充分的肯定。会议期间,来自全国31个临床中心的专家们分别从化疗方案、入组标准以及评价标准等方面进行了热烈讨论。他们与我院的研究团队积极互动,对相应内容进行深入的探讨与交流,进一步完善了这项新方案。会议最后决定于2010年至2011年在全国31个临床中心入组260例晚期胆囊癌病人,采用随机对照的方式,为临床应用提供可信的循证依据,目前该临床调查已基本结束,具体数据正在统计中,同时对此次新方案进行有效性以及安全性的综合评价。关于治疗胆囊癌的新技术新方法由于进行手术根治性治疗创伤大、并发症多、预后差、死亡率高,同时目前尚无公认的能有效控制胆囊癌的化疗方案,在数十年经验的积累下开展综合辅助治疗,对于改善患者情况、延长患者生存时间、提高患者生存质量有重要作用,是在当今基础研究和临床治疗水平基础上的必然选择。在各种影像学、病理学诊断的基础上,辅助治疗是提高有效率和缓解率的重要环节。目前进行的辅助治疗主要有:选择性灌注化疗、栓塞化疗、全身热疗、免疫治疗、中医药治疗以及仍在进一步研究中的基因治疗、光动力治疗(PDT)等方法。选择性灌注化疗近年来一些专家学者在胆囊癌的治疗问题上提出了许多新的解决办法,通过科学实验和临床治疗也颇有成效,其中较为常见的就是选择性灌注化学治疗,尤其对那些胆囊癌怀疑有肝转移或术中有肿瘤残留的肿瘤患者,目前采用最多的是区域性动脉灌注化疗,有报道显示动脉灌注化疗的缓解率和有效率均高于全身化疗。区域性动脉灌注化疗的优点在于:(1)动脉灌注能在靶器官区域达到化疗药物的高浓度;(2)术前动脉灌注可使肿瘤和周围血管之间产生炎性间隙,有助于提高手术切除率,同时减少术后的复发和转移;(3)术后动脉灌注化疗可杀死体内残留的肿瘤细胞,控制肿瘤局部复发和肝转移;(4)对于不可切除的胆囊癌患者,动脉灌注治疗能够有效的抑制肿瘤生长,改善患者全身症状,延长患者生存期,提高患者生存质量;(6)与系统性化疗相比,毒副作用较小。区域性灌注化疗大都选择肝动脉灌注。Cantory等用顺铂、表柔比星和5-氟尿嘧啶对30例不能切除的胆囊癌和胆管癌患者进行肝动脉灌注化疗,结果显示有效率为40%,1年生存率为54%,2年生存率为20%,发生的不良反应和毒副作用较轻。选择性栓塞治疗由于肿瘤的生长有赖于肿瘤新生血管的形成,因此可通过栓塞肿瘤的供血动脉,阻断肿瘤的血供,导致肿瘤缺血、缺氧,达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。临床上常用的几种栓塞剂,如明胶海绵、碘油乳剂等,每一种栓塞剂在有其各自优点的同时也有其不足之处。考虑到病变的性质不同,栓塞的部位不同以及栓塞血管大小和侧支循环情况的差异,在对栓塞剂的选择上需更加慎重。目前应用较为广泛的是经皮改良Seldingers股动脉穿刺术,将导管置入相应器官肿瘤的靶动脉,选择合适的栓塞剂进行注射。临床上,针对晚期胆囊癌患者,因其容易发生肝转移的特点,行选择性肝动脉置管化疗栓塞术(TACE),化疗药物选用丝裂霉素(MMC)、表阿霉素(EADM)及5-氟脲嘧啶(5-FU),栓塞剂采用400g/L碘化油10mL~20mL及明胶海绵颗粒,通过门静脉注入碘化油,使其微粒充分进入肝脏毛细血管床内,起到局部化疗和暂时性阻断肿瘤扩散途径的作用,胆囊癌原发灶治疗有效率为72%,为无法切除的中晚期胆囊癌伴有肝转移的患者提供了可行的治疗途径。全身温热疗法胆囊癌手术治疗与放疗、化疗一定程度上均存在着缺陷和不足,它可使患者全身身体抵抗力有着不同程度的降低,从而影响患者预后。因此,与放化疗联合应用的温热疗法及免疫等治疗也有了一定的发展。近年来,科技的快速发展为临床医生使用温热疗法治疗恶性肿瘤提供了可能。大量的实验资料表明,当温度维持在43℃时,可对大多数肿瘤细胞造成损伤并且抑制其增生,同时保证了正常的细胞和组织蛋白不受损伤。对于温热疗法杀灭肿瘤细胞的机制,国内外众多学术专家各持己见,主要有以下几种说法:(1)高热作用导致肿瘤血流减少,影响其内部微环境;(2)高温破坏了肿瘤细胞膜的通透性,导致肿瘤细胞破坏并死亡;(3)高热环境使肿瘤细胞内酸度增加,提高了细胞溶酶体活性;(4)高温作用于免疫系统增加了机体免疫力。单独的热疗效果往往不理想,目前临床上多采用热疗与放、化疗联合应用,如腹腔内温热灌流(IPHP),将抗癌剂丝裂霉素(MMC)加入灌流液中使用,从而提高抗癌效果。最近日本某医院通过热疗与放化疗联合使用,对胆道恶性肿瘤患者进行治疗,结果显示有效率可达50%。因此温热疗法作为一种无不良反应、且有效率较高的治疗恶性肿瘤的手段,发挥其特有的抗癌作用,与手术治疗、放疗、化疗相结合对胆囊恶性肿瘤患者进行综合治疗。免疫治疗作为生物学治疗的一部分,免疫疗法通过增加免疫细胞数量,提高机体免疫力,对杀伤肿瘤细胞,巩固治疗效果,预防、延迟、减少癌症复发和转移有着较强的作用。同时免疫疗法排斥反应及毒副作用相对较弱,对大多数患者普遍适用。目前用于癌症的生物免疫治疗主要包括:非特异性的免疫增强剂、输注各种淋巴因子和抗肿瘤抗体、非特异性过继免疫治疗、以及肿瘤免疫疫苗等。根据目前国内外研究表明,树突状细胞(DC)疫苗和细胞因子诱导杀伤癌细胞效果较好,应用前景较为广阔。近年来DC细胞已成为当今生物治疗领域备受关注的热点。本世纪初美国统计有关生物治疗临床经验中,疫苗方案占30%以上,其中DC疫苗被认为具有较高的研究价值和治疗效果。张坤等报道了DC与胃癌细胞SGC7901融合,减慢了肿瘤的生长速度,抑制肿瘤细胞的分裂增殖。朱利明等单采病人外周血单核细胞体外培育成DC,用抗原致敏后制成DC疫苗,再回输病人体内治疗各类晚期恶性肿瘤,结果显示病人耐受性良好,临床治疗有效性较高。此外,IL-2 是最早研究用于肿瘤过继免疫治疗的细胞因子之一,IL-2在促进T细胞增殖的同时,促进CTL及杀伤肿瘤细胞的NK细胞增殖。尽管在体外实验中IL-2可起到升高CD3+细胞的作用,但在临床应用中的效果并不理想,这与IL-2在肿瘤局部的低浓度有关。何建苗等对不能切除的胃肠肿瘤联合应用动脉灌注和免疫治疗(IFN/IL-2),使化疗药物及免疫制剂在肿瘤局部达到较高浓度,可以提高治疗效果。但不可忽视的是,在应用大剂量IL-2进行免疫治疗提高肿瘤治疗反应率的同时,其总体存活率未得到显著提高,并且存在引起严重自身免疫病的风险。中药治疗治疗胆囊癌所用的化疗药物中,许多化疗药物来源于自然,或者来源于人工合成的药物。这些药物经常以不同的强度联合应用,随着药物剂量的增加,疗效也会提高,而且还有可能在一定程度上克服恶性肿瘤细胞的耐药性。与此同时,化疗药物剂量的增大,必然导致不良反应以及耐药性增加,化疗药物对胆囊癌将变得不敏感。要减少化疗的副作用,提高治疗的效果,可以在化疗的同时联合中药的辅助治疗,这样既可直接抑制癌细胞的增殖,诱导癌细胞凋亡与分化,同时减轻化疗药物的毒副作用,提高机体免疫能力,以使病人耐受治疗,提高患者的生活质量,化疗药物与中药结合有疗效相加之功效。上世纪六十年代人们认识到人参对某些恶性肿瘤具有一定的抑制作用,经过大量的研究证明,人参抗肿瘤作用的活性成分是人参皂甙(ginsenoside,GS),目前已分离出40余种人参皂甙单体成分。实验发现人参皂苷可以促进肿瘤细胞的凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖。姜淑华等采用MTT法分析GS-Rg3对人肝癌细胞(SMMC-721)生长抑制率的影响,通过电镜观察细胞凋亡的形态学特征,结果表明:GS-Rg3具有抑制人肝癌细胞生长作用,与促进细胞凋亡机制有关,提示GS-Rg3是一种很有效的、通过诱导细胞凋亡而杀死肿瘤细胞的抗瘤药物。此外,人参皂苷-Rg3还可抑制肿瘤细胞的粘附、侵袭和转移。有关GS-Rg3影响腹水肝肿瘤细胞MM1的细胞内Ca2+浓度的实验研究表明,当向细胞悬液内加入溶血卵磷脂后可立即增加细胞内Ca2+浓度;但是,当以GS-Rg3预处理MM1细胞后,由溶血卵磷脂引起的Ca2+浓度高峰消失了。由此可见,GS-Rg3通过剂量依赖性抑制LPA导致细胞内Ca2+的上升,从而抑制了癌细胞的单层细胞浸润。除了人参皂苷以外,还有许多中药表现出较强的抗肿瘤作用。端粒酶具有逆转录酶活性,一般在正常分化的体细胞中难以找到。但是对于绝大多数的肿瘤细胞,端粒酶可在适当条件下重新被激活,使多数肿瘤细胞不断复制增生以致细胞永生化。Zhang等用苦森碱作用于人髓样红白血病K562细胞数天后,检测到细胞端粒酶活性显著降低,同时伴随着细胞的明显分化,由此推断苦森碱可能抑制了端粒酶的RNA模板,或者抑制了蛋白质亚单位中某个或多个基因的表达。Sun等用蒜素作用于人胃癌SGC-7901细胞,结果显示端粒酶活性被抑制,并且出现了细胞坏死凋亡。基因治疗随着分子生物学研究的迅猛发展,肿瘤的基因治疗正逐渐发展成为肿瘤治疗的一种新的手段。近年来,基因治疗在胆道恶性肿瘤的治疗方面也进行了一些相关研究,如抑癌基因治疗、自杀基因联合放射治疗等,有望为胆道肿瘤的治疗带来新的发展与突破。有研究表明,胆道恶性肿瘤中存在p53、p16基因突变,因此可以借助p53、p16抑癌基因转染相应肿瘤细胞来抑制肿瘤增生,诱导肿瘤凋亡。黄志强等采用裸鼠皮下移植人胆管癌QBC939细胞,通过在肿瘤细胞内注入重组腺病毒Ad-P16,紧接着经腹腔下注射顺铂进行联合应用。结果表明二者联合应用对肿瘤的生长抑制率(62.6%)明显高于对照组中单独治疗的结果(30%和41%),表明p16基因可以增加QBC939细胞对顺铂的敏感性。抑癌基因不仅减少了化疗药物的用量,减轻毒副作用,同时增加对化疗药物的敏感性,是胆道恶性肿瘤基因治疗中较为有效的方法。有研究显示可通过药物基因进行靶向性治疗,即用反转录病毒载体的外源基因转移到细胞内并予以不同程度的放疗。带有这一基因的病毒载体只在特殊组织或肿瘤细胞中而不在正常细胞中表达。常用的基因主要是胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TK)基因和胞嘧啶脱氧酶(CD)基因。例如,胞嘧啶脱氨酶可将无害的5-氟胞嘧啶(5-FC)转变为细胞毒素5-氟胞嘧啶。此病毒可感染正常细胞和癌细胞,然而此时若将该酶基因连接到一种“分子开关”后,则只能在肿瘤细胞中表达。Pederson等通过将腺病毒载体携带CD基因导入胆管癌细胞系SK-chA-1,与此同时予以5-FC。实验结果显示可有效治疗胆管癌患者。另外,在CD/5-FC治疗同时予以放疗,效果更加显著,大大提高肿瘤细胞死亡率。Sikora等设计一个“嵌合小基因(chimeric minigene)”,他将酶基因连接到erbB2基因启动子的下游,启动子活性增强可以使erbB2在乳腺癌细胞中过度表达。此时,药物5-FC注入细胞后即转变为5-FU,后者抑制DNA和RNA的合成而致肿瘤细胞死亡。而当5-FC给予含有此嵌合基因却无erbB2表达的细胞时,此时也无药物前体活性。这一基因治疗的新策略,对肿瘤等不同疾病采取基因治疗。目前,基因治疗领域存在的主要问题是有效性和安全性。全球范围内涉及基因治疗领域的科学家们不断的在改善基因导入系统和载体方面进行研究,新思路、新技术和新方法层出不穷。随着人类基因组计划的进展与完成,新的基因座控制区、特异的启动子、隔离子、内含子、增强子等的发现与分离,必定带动基因治疗向前发展。光动力治疗光动力学疗法作为一种肿瘤治疗的新技术,在欧美等许多发达国家已经获得政府药品主管机构的审查批准,在越来越多的医院成为一种新的常规治疗手段,临床应用不断加深。光敏药物运用于光动力临床治疗二十几年来,在世界上已经治疗了上万例病人,几乎包括了人体所有系统各个部位、各种组织学类型的恶性肿瘤,早期癌可以获得根治,中晚期癌也常可获得明显的缓解,效果确切。陈伙辉等对有吞咽困难症状中晚期食管癌117例患者进行PDT治疗,治疗前予光敏剂Photofrin静脉缓慢注射,36—48h后在胃镜下用波长630nm的红光激光照射肿瘤。结果临床疗效评价痊愈16例,显效73例,进展21例,无效7例。尚立群等对比研究耐药及非耐药肺癌细胞株对竹红菌乙素-光动力疗法的反应性,以及耐药肿瘤细胞对竹红菌乙素-光动力疗法及化疗药物的反应性之间是否存在差别。研究发现竹红菌乙素-光动力疗法对于耐药及非耐药细胞的光毒效应无显著差别,竹红菌乙素-光动力疗法对耐药肿瘤细胞具有明显的光毒效应,其杀伤经顺铂耐药肿瘤细胞的效果明显优于已产生耐药的化疗药物。这个研究也表明光敏药物的光动力治疗可能为耐药肿瘤的治疗开辟一条新的道路。方杰等证明新型光敏剂CDHS 801的临床有效性和安全性研究中发现27例治疗组的肿瘤坏死法生率和面积均明显高于对照组(P细胞凋亡作用的研究[J].中国医师进修杂志,2006,29(2):14-16.【34】Kim N D, Kang S Y, Kim M J, et al. 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肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是指累及胆囊管开口及以上1/3的肝外胆管,并常扩展至肝胆管汇合部,一侧或双侧肝管的恶性肿瘤,又称中央型胆管癌或Klatskin肿瘤。约占肝外胆管癌的58%~75%,近年来发现率及发病率有上升趋势。由于特殊解剖关系及生物学特征,很长时间内HCCA早期诊断较困难,误诊率高,手术切除率低,预后极差。随着对其生物学特性的深入了解,核磁共振胆道造影(MRC)、螺旋CT等先进的临床成像技术的出现和外科手术技术的不断进步,胆管癌的诊断率及可手术患者的数量均有增加,其治疗理念及方法也不断得到更新。目前影响手术远期疗效的因素主要为残留癌细胞和淋巴结转移。术后切缘阴性者的生存期较切缘阳性者明显延长。根治性切除仍然是唯一能治疗胆管癌的方法,目前已有几种术式应用于临床,其中半肝扩大切除术被认为是治疗胆管癌的标准术式。近年来手术均有术区逐渐扩大的趋势,但切除范围大,手术风险也随之上升。Gerhards报道12例肝扩大切除和血管切除者,围手术期死亡率达到50%(6/12),且均死于术后肝肾功能衰竭。肝大部分切除术往往会切除大于70%的肝实质并且导致门静脉压力的突然增加。这些打击都会增加术后并发症的发病率并可能最终导致致命的肝衰竭的发生。因此,肝门胆管癌的外科治疗的研究方向,仍然是如何使病人安全地耐受因扩大的手术范围所带来的机体功能改变。术前门静脉栓塞(Portal vein embolization, PVE)是一种介入治疗,1986年日本学者Kinoshita 等首次报道了门静脉栓塞术(PVE)的应用,并观察到栓塞侧的肝叶萎缩,未栓塞侧肝叶肥大的现象。这些增生的将来残存肝叶(Future liver remnant, FLR)可以为肝大部分切除术提供足够的肝功储备。随后,Matsuoka又对 PVE术和栓塞材料作了进一步研究,在1989年指导性地提出了PVE术的4个主要目的:1)扩大外科手术适应证;2)防止肿瘤沿门静脉播散;3)防止门静脉瘤栓形成;4)配合动脉灌注使肿瘤完全坏死;近年来,因其能有效诱导将来残余肝(future remnant liver,FRL)的体积增大和功能增强,PVE术广泛用于外科肝肿瘤的肝切除术前,以扩大手术适应证、减少术后肝功能衰竭、感染、出血的发生。PVE作为一种术前辅助性治疗可增加肝门胆管癌,转移性肝癌和肝细胞癌手术切除的安全性。本章,我们就近年来PVE治疗肝门胆管癌的研究现状进行介绍,阐明其对病变肝脏的作用机制以及在手术治疗中扮演的角色和疗效。一、门静脉系统解剖 图一 腹腔门静脉系统肝脏是一个实质性器官,内部结构复杂,丰富的血循环长期以来阻碍着肝外科的发展。门静脉是肝脏血液的主要来源(约占70%),起源于腹腔消化器官(消化管和胰)、脾等的毛细血管,经逐级汇集最后形成门静脉(如图1所示)。在行PVE之前准确的掌握门静脉的解剖结构位置关系以及常见的分支变异情况对每一个外科医师来说都是十分必要的。1.1门静脉的主要属支:(一)肠系膜上静脉,位于同名动脉的右侧并与之伴行,除收集同名动脉分布区的血液外,还收纳胃十二肠动脉分布区的血液。(二)脾静脉,由脾的数支静脉组成,在胰腺后方走行,除收集同名动脉分布区的血液外,还接受肠系膜下静脉的汇入。(三)肠系膜下静脉,收纳同名动脉分布区的血液,居于同名动脉的左侧,在胰腺后面汇入脾静脉,有时汇入肠系膜上静脉或直接汇入门静脉(在脾静脉和肠系膜上静脉汇合的交角处)。(四)胃左静脉,胃冠状静脉,与同名动脉伴行并收集同名动脉分布区的血液,沿胃小弯左行再转向右后汇入门静脉干。在贲门处食管静脉丛有小支汇入胃左静脉,其主支食管静脉汇入奇静脉或半奇静脉,从而使门静脉系和上腔静脉系沟通。(五)胃右静脉,与同名动脉伴行,汇入门静脉干。胃右静脉常接受幽门前静脉的汇入,该静脉在手术中常用以作为确定幽门的标志。(六)胆囊静脉,收集胆囊壁的血液,汇入门静脉干或其右支。(七)附脐静脉,为数条细小的静脉,起于脐周静脉网,沿肝圆韧带走行,汇入门静脉或其左支。 在肝十二指肠韧带游离缘,一般没有门静脉的属支。在十二指肠第一部后方,有来自胃、胰十二指肠的静脉直接注入门静脉。在第一肝门的位置,门静脉分为粗短的右干和细长的左干,门静脉左干和右干分别发出1-3条小静脉至尾状叶至左右段,有部分病人的右前叶门静脉也直接从门静脉主干发出,或来自门静脉左干的横部。门静脉在胰颈后方约相当于第二腰椎高度,下腔静脉的前方,由肠系膜上静脉和脾静脉以直角汇成。肠系膜下静脉汇入脾静脉者占52.02%;肠系膜下静脉汇入肠系膜上静脉者占24.60%;或由脾静脉,肠系膜上、下静脉共同汇成门静脉,占13.29%。1.2门静脉的常见变异: 门静脉的变异虽不常见(10%--15%),但熟知门静脉变异对于术前PVE以及手术切除的成功尤为重要。有11%的门静脉为3叉,门静脉也可以是分4叉的。只有1%的门静脉是没有分叉的,其中以右侧门静脉的肝内分支的类型变异较多。图2所示的是常见的三种变异情况。 图二 门静脉右支的三种变异 门静脉在肝内反复分支,最终形成小叶间静脉(如图3所示),与肝动脉的小分支一起进入肝小叶内的肝血窦,经中央静脉汇入小叶下静脉,最后经肝静脉进入下腔静脉。小叶间静脉在进入肝血窦前,与肝动脉的小分支之间存在着交通支。正常情况下这些交通支不开放,但在肝硬化窦状间隙变窄时才开放,压力高的肝动脉血流又流入压力低的门静脉,从而增高门静脉的压力。不能熟悉这些结构,错误的选择分支栓塞会导致肝衰竭甚至死亡。 图3 门静脉在肝内分支二、门静脉栓塞的应用指证PVE作为一种术前辅助介入治疗适用于术前估计行肝大部分切除后将来残存肝不足以满足肝功需要的患者。通过术前对将来残存肝体积的判断,运用栓塞技术使未栓塞部位代偿性增大,可充分满足术后肝功储备要求。另一方面,对于某些已经不具备手术条件的患者,PVE联合TCAE可以通过阻断肿瘤供血的途径使肿瘤体积缩小甚至死亡。对于PVE治疗的适应证,目前国际上没有一个统一的标准。但众多学者和专家比较同意PVE治疗应依肝功情况和将来残存肝体积而定。Kubota等指出了通过对拟行切除肝体积决定PVE的标准,这一标准通过CT和ICG R15的值计算获得。在肝功能正常的病人中,如ICG R15小于10%,当将来残存肝体积小于40%时可进行PVE。对于患有黄疸或ICG R15大于10%的患者,当将来残存肝体积小于50%时进行PVE。Tadatoshi Takayama提出以下几项来作为需接受肝切除的病人行PVE的标准:1.肝功能正常需行60%以上肝切除的患者;2.ICG- R15值偏离正常值10%到20%,或有梗阻性黄疸史的需行40%-60%的肝切除术的患者;3.需行胰头切除术的患者。第二军医大学东方肝胆医院认为,肝门胆管癌术前PVE选择标准为:1.无肝硬化且黄疸/胆管扩张至PVE时间糖尿病患者,存在基础肝病如肝硬化的患者栓塞后非栓塞叶的体积增大比例较小。Farges 和Wakabayashi 的两组患者均发现,慢性肝损害患者的未栓塞叶的肥大程度(23-35%)明显低于正常肝的患者(34-44%)。伴有慢性肝炎、肝硬化等肝损害的患者未栓塞叶的肥大程度较低或许与肝细胞对肝营养因子的反应能力下降有关。此外非栓塞区肝体积的肥大还与所使用的栓塞剂有关,但目前无法肯定那种栓塞剂最好。在随后的肝切除术中我们也可以清楚的看见栓塞肝叶表面会出现细小的结节,病理结果显示肝小叶中央静脉周围肝细胞变性、坏死及凋亡发生。九、PVE在手术中的作用研究 日本学者Tadatoshi Takayama 和 Masatoshi Makuuchi曾对20世界90年代203例接受PVE和肝切除的患者进行了系统回顾。右肝PVE后,左肝体积从107ml急速扩大到299ml(中值标准差,148 69)。在PVE两到四周后行肝切除术,有70%的患者可以耐受半肝切除。肝切除术后的发病率从16%至46%不等,总体死亡率为5.3%(187例中10例手术时死亡)。大部分这些患者都接受肝大部分切除,肝胰十二指肠切除术或扩大的半肝切除术。因此,右肝PVE后左叶的增生可导致发病率的下降。目前多家机构的结果均证实了对于需要行扩大切除的患者行术前PVE的临床作用。九、 PVE手术禁忌证及并发症:9.1绝对禁忌证:肿瘤广泛全肝转移、明显的门静脉高压症,靶静脉已受侵闭塞,严重的凝血功能障碍等。9.2相对禁忌证:区域淋巴转移、肿瘤侵犯门静脉、将来残存肝(FLR)胆道扩张,轻度门静脉高压等。9.3 PVE的并发症:PVE是一个安全的方法,相关的并发症一般也以轻度多见如腹痛、发热、恶心呕吐等。Nagino 等报道经皮经肝插入三腔球囊导管,38例患者全部成功,无胆道出血、腹腔内出血之类早期并发症,有1例出现腹痛。Kodama等报道47例经皮经肝穿刺插管操作,45例(95.7%)成功,并发症7例(14.9%),包括气胸(2),穿中动脉(1),假性动脉瘤(1),胆道出血 (1),门静脉血栓(1),无1例死于并发症。Jirtle RL 等报道47例行肝细针穿刺的患者,副作用包括不同程度的肝区疼痛(80%,38例),低热(57.4%,27例),恶心呕吐(19.1%,9例),未出现异位栓塞、局部出血、胆漏等严重并发症。综上总体来说PVE的成功率接近100%,一般无特殊处理,仅需1-2天的住院观察。50%的患者无明显改变,一般术后1、2天会有转氨酶等酶标的升高但不会超过PVE前基线的三倍且常在术后一周降至基线水平。PVE的严重并发症有肝包膜下出血、胆道出血、假性动脉瘤、动静脉漏等一般很少发生。。十、PVE的应用拓展10.1 PVE联合选择性导管肝动脉化疗栓塞(TACE)的治疗肝门胆管癌因其位置的特殊性,晚期极易向肝内转移。肝内的肿瘤供血一方面受门静脉供应,另一方面还受肝动脉供应,且受肝动脉供应的比例较多。在栓塞部位阻断门静脉的血流会增加动脉血流从而在PVE治疗后引起肿瘤细胞的快速增殖。此外存在严重的基础肝病患者的PVE疗效也不明显。血管分流在肝硬化病人以及肝转移癌患者中也很常见,会造成PVE效果的不理想。我们建议对有慢性肝病的患者进行肝切除手术之前将选择性肝动脉化疗栓塞(TACE)和PVE结合起来,结合的目的:(1)在PVE和肝切除手术之间的时间里应用TACE阻止肿瘤的增殖;在等待将来残存肝增生的过程中肿瘤的变化是非常重要的,无论是在栓塞肝段还是非栓塞肝段,经PVE治疗后转移性肝肿瘤体积比肝实质细胞体积的增加快很多。对于这一批患者,等待时间内肿瘤的变化可被TACE所抑制。 (2)通过运用TACE来阻断任何一个可能存在的动脉分支,增强PVE治疗效果。目前所有接受连续治疗的患者在治疗初始阶段均先接受TACE治疗,再进行PVE治疗,动脉和门静脉双重闭塞可引起未栓塞的肝实质细胞的发生梗阻可能。前面我们提到PVE引起的门静脉栓塞不会引起坏死和炎症反应,且治疗之后AST和ALT的水平基本保持稳定。但是,患者在接受TACE治疗后再接受PVE治疗,AST和ALT水平有显著提高,这说明TACE后肝实质细胞会发生炎症反应,不过这些改变都是暂时的。10.2 PVE治疗复杂性难治性瘘Yamakado 等报道1例患者肝前上段胆管和空肠形成难治性瘘,用无水乙醇选择性栓塞了该段门静脉分支,导致相应区域肝叶萎缩,不能分泌胆汁,成功治愈了这一瘘.Yoshimitsu也报道PVE用于治疗肝内门静脉系统多发瘘患者的案例。10.3 PVE联合基因治疗PVE时促进有丝分裂的生长因子(表皮生长因子、转化生长因子、细胞因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-6)分泌量增加,加速了基因诱导及再生。利用PVE诱导肝细胞分裂的特点,配合逆转录病毒转染肝细胞,可达到将目的基因整合到宿主细胞基因的目的。10.4 PVE联合干细胞治疗干细胞是一种未充分分化,尚不成熟的细胞,具有再生各种组织器官的潜在功能,医学界称之为“万用细胞”。自体骨髓干细胞移植就是采集患者自身的骨髓将其分离出干细胞,并将干细胞经肝动脉输入到肝脏内。干细胞能够多方向分化繁殖,在肝脏这一特殊环境内,干细胞会分化成肝细胞,同时修复受损的细胞。Am Esch等报告了在PVE时,自体CD133+骨髓干细胞通过门静脉输注到肝脏。在PVE完成后,CD133+细胞选择性地作用于非栓塞肝脏门静脉分支。临床中发现在PVE后联合骨髓干细胞的应用组,非栓塞肝区日平均体积涨幅高于单纯PVE组。对于行单纯PVE后体积增加不充分的患者,这一方法可能为将来的治疗开辟一种新的思路。十一、PVE技术本身目前有待研究和解决的问题在上面的内容中我们叙述了很多有关于PVE的在增加将来残存肝体积上的作用。众多的实验和临床实践证明了PVE在提高患者行肝大部分切除术的耐受性、扩大手术指征、增加手术的安全性、改善患者的长期预后中的效果。但随着实验研究的进一步深入、临床操作样本量的不断增多,一些新的问题和争议也不断出现,例如:拟行右三叶切除前是否有必要栓塞IV段、部分患者FLR增生不全后处理、PVE反应性的循环生长因子释放促进非栓塞侧转移瘤增生、新型栓塞剂的研究、PVE联合其他术前辅助治疗等问题。这些问题都需要我们各位医学同仁通过实践中的不断探索和研究来解决。 施伟斌 江翰参考文献:[1]D’Angelica MI,Jarnagin WR,Blumgart LH.Resectable hi-ar cholangiocarcionma:surgical treatment and long-term out-come[J].Surg Today,2004;34(11):885.[2]Lillemoe KD,Cameron JL.Surgery for hilar cholangiocarci-noma[J].J Hepatobiliary Pancreas Surgery,2000;7(2):115.[3]Tsao JI,Nimura Y,Kamiya J,et al.Managemen of hilarcholangiocarcinoma[J].Ann Surg,2000;232(2):166.[4] Klatskin G. 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双源CT:最早的关于双(多)源CT的专利构想分别由德国西门子公司、美国GE公司及荷兰飞利浦公司分别提出。由于工程和技术方面的原因,目前仅西门子一家公司将此构想实现为产品。2005年11月西门子公司正式将这一划时代的影像学诊断产品展现在世人面前。2008年上海新华医院医院率先引进了上海第一台双源CT。 传统螺旋CT由于仅有一套X射线发生装置和一套探测器系统,所以在扫描高速运动物体时(比如冠状动脉)会显得力不从心。通常情况下,工程师通过加快CT的旋转速度来提高CT对运动物体的扑捉能力,但是受限于工业水平和CT旋转时产生的巨大离心力,目前最快的CT也只能达到0.27秒旋转一圈!而双源CT的出现则彻底改变这一现象。通过两套X射线球管系统和两套探测器系统同时工作,则相当于将扫描速度提高了一倍。从而使“等效旋转速度”提高到0.165秒或0.15秒(视不同机型设计而定)。两套X射线的发生装置和两套探测器系统呈一定角度安装在同一平面,进行同步扫描。两套X射线球管既可发射同样电压的射线也可以发射不同射线的射线,从而实现数据的整合或分离。不同的两组数据对同一器官组织的分辨能力是不一样的,通过两组不同能量的数据从而可以分离普通CT所不能分离或显示的组织结构。即能量成像。如果是两组数据以同样的电压的电流值扫描则可以将两组数据进行整合,快速获得同一部位的组织结构形态,突破普通CT的速度极限。 由于将扫描速度和扫描效率大大提高,所以明显缩短了检查时间,也就意味着受检者接受的X射线量大大减少。与常规多层螺旋CT相比(以64层螺旋CT为例)可以降低70%到90%的X射线剂量。腹部微小病灶:双源CT增强扫描在胰腺疾病诊断中的临床应用.方法 对我院2010年2月至2011年2月诊治的130例经手术活检证实的胰腺癌的双源CT增强扫描资料进行回顾性分析,主要对肿瘤的部位、大小、影像表现、邻近血管及脏器是否受侵等方面进行研究.结果 79例中平扫呈低密度的20例,31例呈略低密度,20例呈等密度.平扫发现胰头部不规则增大或钩突部圆钝,胰腺体尾部增大或分叶结构消失;可见液化坏死的低密度灶.双源CT增强扫描可见不均匀性强化,其实质明显低于正常胰腺实质强化.双源CT增强扫描对胰腺疾病诊断具有重要意义.手术切除率90%。其中26%为早期患者。
如何发现早期胰腺癌:由于胰腺癌早期无明显和特异的症状和体征,缺乏简单、可靠的诊断方法,以下情况值得重视:一:身体不明原因的消瘦,近期身体出现下降超过10%。二:上腹或腰背部疼痛。三:无痛性黄疸。茶色尿。四:不明原因血糖波动,且药物控制不理想。检查要点:1. 肿瘤指标。Ca199,Ca125.2.双源CT。
英国专家指出,限制每周进食的鸡蛋数量,对于降低胆固醇并没什么成效,人们多吃鸡蛋其实无妨。据英国广播公司报道,英国萨里大学的研究员对几份有关鸡蛋营养的研究进行了分析,他们指出,许多人仍然相信,每周吃超过三个鸡蛋对健康有害。实际上,这是根据过时理论所得出的错误观点。萨里大学教授格里芬指出,鸡蛋其实是健康饮食的一个重要部分,因为鸡蛋含有丰富的营养。他说:“把鸡蛋同高血胆固醇和心脏疾病联系在一起,这种根深蒂固的错误观念必须纠正过来。”格里芬说:“从对血胆固醇的影响这一层面来看,我们从不良饮食中摄取的饱和脂肪含量,比食物中相对来说的少量胆固醇,所可能造成的影响高了好几倍。”血胆固醇升高将提高患上心脏疾病的风险,不过,人体内的胆固醇只有三分之一来自饮食。其他因素如抽烟、超重和体育活动,也可能影响血脂和胆固醇水平。格里芬认为,人们其实不必限制每周的鸡蛋数量,反而应该在饮食中加入鸡蛋,因为鸡蛋“是营养最丰富的食物之一”。英国心脏病基金会自2007年起就不再建议人们将每周进食的鸡蛋限制在三个。不过,当地一项研究显示,多达45%的消费者仍然相信,鸡蛋不宜吃得太多。心脏病基金会高级营养师泰勒说:“鸡蛋含有胆固醇,但这通常并不会使血液中的胆固醇含量升高。如果你要降低胆固醇水平,更重要的是减少饮食中的饱和脂肪含量,如肥肉、全脂奶制品和蛋糕、饼干、点心等。”科学网
早期胃癌目前胃癌根治术分为:根治Ⅰ式(D1)、根治Ⅱ式(D2)和根治Ⅲ式(D3)3种基本术式。 对于早期胃癌(即病变局限于黏膜层),可建议行腹腔镜下胃癌 D1根治术,而对进展期胃癌应行腹腔镜下胃癌D2根治术。如果术中病理检查发现N2淋巴结转移,应开腹行D3手术。 腹腔镜早期胃癌根治术按淋巴结清扫范围分为 D1、 D1+α 、D+ β 及D 2 根治术。 1、D1手术,适于早期胃癌,即清除胃周围的第1站淋巴结即可达到治疗要求。 2、D1+ α 根治术适用于胃黏膜癌及黏膜下癌直径 1.5 cm、术前检查无淋巴结转移及早期胃癌直径2.0 cm 及第一站淋巴结转移者。